Retatrutida: el agonista triple de receptores detrás de un 24 % de pérdida de peso en la Fase 2

La retatrutida (código de investigación LY3437943) es un péptido en investigación desarrollado por Eli Lilly que activa tres receptores de forma simultánea: el del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el receptor del glucagón. Pertenece a la misma gran familia que la semaglutida (solo GLP-1) y la tirzepatida (GLP-1 + GIP), pero la adición del agonismo sobre el receptor del glucagón es la innovación que la define. La molécula está diseñada con residuos de aminoácidos no codificados y un diácido graso C20 que se une a la albúmina, prolongando su semivida lo suficiente para permitir la administración subcutánea semanal en los ensayos clínicos.

La reputación del glucagón en la medicina metabólica es compleja. Como hormona contrarreguladora, eleva la glucemia, lo que históricamente fue motivo para evitar la activación de su receptor. Pero el glucagón también promueve la oxidación de grasa hepática y aumenta el gasto energético en reposo. La hipótesis detrás del agonismo triple es que combinar la actividad sobre el receptor del glucagón con el eje de las incretinas (GLP-1 + GIP) permite a los investigadores aprovechar los beneficios del glucagón en el gasto energético, mientras que los componentes de señalización de GLP-1 y GIP compensan cualquier efecto de elevación de la glucosa. Los datos de la Fase 2 obtenidos hasta ahora parecen ser coherentes con este modelo.

El ensayo pivotal de Fase 2 sobre obesidad fue publicado en el New England Journal of Medicine en 2023 por Jastreboff y colaboradores. Participantes sin diabetes fueron aleatorizados a una de varias dosis de retatrutida o a placebo durante 48 semanas. Las reducciones medias de peso con la dosis más alta (12 mg semanales) alcanzaron aproximadamente el 24 % del peso corporal basal, una magnitud no observada previamente para un péptido terapéutico en un ensayo de obesidad de esta duración. Las reducciones con dosis menores también fueron grandes y dependientes de la dosis.

Un ensayo paralelo de Fase 2 en pacientes con diabetes tipo 2, publicado en The Lancet ese mismo año por Rosenstock et al., demostró mejoras dependientes de la dosis en la HbA1c y el peso, con un perfil de seguridad comparable al de las terapias incretínicas existentes. En ambos estudios, los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron gastrointestinales —náuseas, diarrea, vómitos—, en concordancia con la clase de los GLP-1.

Los ensayos de Fase 3 están actualmente en curso. Hasta que sus resultados se publiquen, la retatrutida sigue siendo un compuesto en investigación y no está aprobada por ninguna autoridad regulatoria para ninguna indicación en humanos.

El resto de diácido graso C20 permite que la retatrutida se una de forma reversible a la albúmina sérica, ralentizando el aclaramiento renal y la degradación por proteasas. La semivida publicada respalda la dosificación una vez por semana en el diseño del ensayo clínico. Los residuos no codificados confieren protección adicional frente a la escisión por la DPP-4 en el extremo N-terminal, que de otro modo inactivaría rápidamente las secuencias incretínicas nativas. Estas decisiones de diseño siguen el mismo esquema que hizo comercialmente viables a la semaglutida y la tirzepatida.

La retatrutida se suministra liofilizada y suele almacenarse a -20 °C, en seco y en oscuridad, minimizando los ciclos de congelación y descongelación. Los investigadores deben consultar los protocolos publicados específicos de su sistema modelo.

Este producto se suministra estrictamente para uso en investigación in vitro y preclínica. No está aprobado por la FDA para uso terapéutico en humanos. Los resultados de la Fase 3, la seguridad a largo plazo y la durabilidad del efecto aún no se han reportado en la literatura revisada por pares. Cualquier interpretación de los datos de la Fase 2 debe tener en cuenta la duración relativamente corta del estudio y la población seleccionada para el ensayo.