MOTS-c: el péptido de origen mitocondrial que está reescribiendo la investigación del metabolismo

El MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S rRNA-c) es un péptido de 16 aminoácidos cuya secuencia codificante se ubica dentro del gen mitocondrial del ARNr 12S. Fue caracterizado por primera vez en 2015 por el laboratorio de Cohen en la USC, y su descubrimiento resultó llamativo por una razón: hasta entonces se creía que los péptidos que regulan el metabolismo sistémico estaban codificados casi exclusivamente por el genoma nuclear. El MOTS-c desafió esa suposición al demostrar que las propias mitocondrias pueden producir moléculas de señalización con efectos que se extienden mucho más allá del orgánulo.

Desde el punto de vista estructural, el MOTS-c es corto, parcialmente hidrofóbico y se encuentra conservado entre los mamíferos, características propias de un péptido que ha estado sometido a presión selectiva por desempeñar un papel biológico relevante, y no de un accidente de la traducción.

La vía mejor caracterizada del MOTS-c se centra en la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), el principal sensor energético de la célula. En el músculo esquelético, la administración de MOTS-c en modelos preclínicos incrementa la fosforilación de AMPK, impulsa la captación de glucosa de forma independiente de la insulina y redirige los metabolitos del ciclo del folato y la metionina de manera que se favorece la producción de energía por encima de su almacenamiento.

Aguas abajo, se ha demostrado en modelos murinos que el MOTS-c mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la obesidad inducida por la dieta, atenúa la resistencia a la insulina asociada al envejecimiento y ejerce efectos sobre el tejido óseo, adiposo e inmunitario. Los investigadores han descrito al MOTS-c como un posible «mimético del ejercicio», ya que los niveles endógenos de MOTS-c aumentan en respuesta al ejercicio físico y su administración exógena en ratones reproduce varias de las adaptaciones que normalmente genera el entrenamiento.

El artículo de referencia publicado en Cell Metabolism en 2015 por Lee et al. demostró que el MOTS-c actúa sobre el músculo esquelético, mejora la eliminación de glucosa y previene el deterioro metabólico observado en ratones alimentados con dieta rica en grasas y en ratones de edad avanzada. Una línea de trabajo posterior de Reynolds y colaboradores en 2021 informó que la administración de MOTS-c amplía la capacidad física en ratones de mediana edad y de edad avanzada, y que el péptido se transloca al núcleo bajo estrés metabólico para regular la expresión génica nuclear adaptativa, una señal retrógrada poco habitual de la mitocondria hacia el núcleo.

Los datos observacionales en humanos han vinculado los niveles circulantes de MOTS-c con la resistencia a la insulina, la obesidad, el estado de diabetes tipo 2 y una variante específica m.1382A>C dentro de la región codificante del MOTS-c, asociada a un menor riesgo de diabetes tipo 2 en determinadas poblaciones asiáticas. Los ensayos intervencionistas directos en humanos siguen siendo muy limitados; la mayoría de las afirmaciones sobre el MOTS-c fuera de los modelos preclínicos deben interpretarse con cautela.

El MOTS-c se suministra liofilizado. Es habitual que los investigadores almacenen los viales de solución madre a -20°C, en seco y en oscuridad, reduciendo al mínimo los ciclos de congelación y descongelación para preservar la integridad del péptido. Como ocurre con cualquier péptido corto, la exposición a calor elevado y la agitación repetida pueden favorecer la agregación y la pérdida de actividad.

El MOTS-c se proporciona estrictamente para uso en investigación in vitro y preclínica. No ha sido aprobado por la FDA ni por ningún otro organismo regulador para uso terapéutico en humanos.

El MOTS-c se sitúa en la intersección de tres campos que avanzan rápidamente: la biología mitocondrial, la investigación del envejecimiento y la enfermedad metabólica. Para los investigadores representa a la vez una herramienta, una forma de perturbar la señalización de AMPK y la adaptación metabólica, y una diana, ya que varios grupos farmacéuticos estudian activamente los péptidos de origen mitocondrial como clase. Su investigación continua probablemente aclarará cómo las células comunican su estado energético a través de las fronteras de los orgánulos y si los principios descubiertos se trasladan de los modelos preclínicos a la fisiología humana.